Novos Análogos do ABX464 como Potenciais Multialvos Frente à Infecção pelo HIV-1
Bolsista: ISABELLE SOLLEIRO BRUM
Orientador(a): MONICA MACEDO BASTOS
Coorientador(a):
DEBORA INACIO LEITE FIRMINO MARINHO
Resumo:
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), o vírus da imunodeficiência humana (VIH ou HIV, do inglês “Human Immunodeficiency Virus”) infectou mais de 70 milhões de pessoas, com cerca de 35 milhões de óbitos desde o início da pandemia. No entanto, o desenvolvimento da terapia antirretroviral (TARV) transformou o HIV de uma condição quase fatal para uma condição crônica administrável. Uma eficácia clínica foi alcançada com a introdução de diferentes medicamentos; entretanto, a euforia inicial com o avanço terapêutico foi rapidamente desfeita frente à velocidade do aparecimento de cepas resistentes a diferentes combinações dos fármacos disponíveis. Estes fatores têm elevado o número de pesquisas nessa área, na tentativa de obter novas moléculas com mecanismos de ação reconhecidos ou inovadores. Recentemente, Campos e colaboradores desenvolveram o ABX464, um novo candidato a fármaco para tratar pacientes infectados pelo HIV-1, que atua interferindo na produção das proteínas reguladoras Rev (responsável pela exportação de transcritos de RNAm processados incompletamente do núcleo celular para o citoplasma, para traduzir as proteínas virais); e Tat (reguladora transcricional, que funciona como um fator de elongação, já que ela consegue aumentar a taxa de transcrição do genoma viral por meio da remoção dos fatores de elongação negativas); ou inibindo a exportação de RNAm necessário para a síntese de Gag, Pol e Env (componentes estruturais do cerne e do envelope viral), além de afetar na formação de RNA genômico. Este composto, que se encontra na fase II dos testes clínicos, também apresentou atividade em células latentes e em reservatórios virais, nos quais os fármacos utilizados na clínica, até o momento, não são capazes de atingir, impedindo a recuperação da carga viral quando o tratamento é interrompido. Outro núcleo empregado na busca por novas moléculas com mecanismos de ação reconhecidos ou inovadores é o indol, que também está presente em uma diversidade de moléculas bioativas, incluindo antirretrovirais, assim como seu derivado oxoindólico, a isatina. Os resultados satisfatórios do uso da isatina e seus derivados, na busca de moléculas com potencial atividade antirretroviral, somados à promissora atividade do ABX464, orientaram a elaboração desse projeto. Com isso, o objetivo deste trabalho incluiu o planejamento, a síntese e a avaliação biológica quanto a potencial atividade inibitória frente ao HIV-1 de doze novos híbridos, derivados de isatinas e análogos do ABX464. Para todos os compostos planejados foi proposta a vinculação de fragmentos de substâncias com reconhecida atividade antirretroviral, tais como o núcleo quinolínico e a isatina. A introdução da quinolina fundamenta-se no fato deste heterociclo estar presente no ABX464 e em moléculas com atividade antirretroviral, em especial como inibidores da proteína Rev e da protease. Para a outra parte da molécula foi proposta a introdução da isatina, já que a literatura descreve uma série de derivados deste núcleo com comprovada atividade biológica tuberculostática, antialérgica, imunossupressora, antitrombótica, anticonvulsivante, antifúngica, anticâncer, antirretroviral, entre outras. Até o momento, foram obtidos cinco intermediários, além de quatro produtos finais. Como perspectivas, espera-se dar início a síntese dos outros intermediários e produtos finais. Vale ressaltar que, com o advento da pandemia e momentos de interrupção da rotina laboratorial, foi necessária a adaptação do cronograma.
